L’épigénétique, « ce qui s’ajoute aux gènes »

Le XXème siècle fut le siècle de la génétique , avec par exemple la découverte de la double hélice d’ADN. Mais la découverte des mécanismes épigénétiques, qui régulent l’expression de nos gènes, permet d’éclairer comment l’environnement peut interagir avec la génétique. Certaines modifications épigénétiques sont transmissibles, permettant la transmission de caractères acquis au cours de notre vie. Des maladies peuvent être dues à des modifications épigénétiques, notamment sous l’action des métaux lourds, des perturbateurs endocriniens, des produits phytosanitaires et du régime alimentaire.

Le XXème siècle, ou l’ère de la génétique.

Les personnes qui se sont intéressées au développement  des individus et à l’apparition des pathologies se sont souvent scindées en deux groupes, l’un insistant sur la transmission directe des caractères (l’ensemble des caractéristiques physiques d’une personne) à travers les générations, l’autre, sur le rôle central de l’environnement dans l’expression de ces caractères.
Le premier insiste sur le fait que les gamètes (les spermatozoïdes et les ovules) contiennent tous les caractères du futur individu qu’ils formeront. Au XVIème et XVIIème siècle, on parlait alors de théorie de la préformation. La théorie de l’évolution des espèces de Charles Darwin (1809 – 1882) puis les lois de la transmission héréditaire de Gregor Mendel (1822 – 1884) ont permis au XXème siècle d’être celui de la génétique. La découvert en 1953 de la doublé hélice d’ADN (acide désoxyribonucléique), qui forme les chromosomes, par James Watson et Francis Crick, a permis la naissance de la génétique moléculaire contemporaine.
La génétique a établi le lien causal entre les gènes d’un individu et son phénotype (c’est-à-dire l’ensemble de ses caractères). Les gènes, dont le support est une séquence de la molécule d’ADN, sont transcrits en ARN (acide ribonucléique), lui même traduit en protéines. On dit qu’un gène code pour une protéine ou exprime une protéine. C’est l’ensemble des protéines produites par une cellule qui lui permettent d’assurer sa fonction (le phénotype cellulaire), et plus largement le phénotype d’un organisme. Des anomalies génétiques entraînent l’absence de production de protéines ou la production de protéines anormales, ce qui induit des phénotypes pathologiques (voir les exemples de l’intolérance au lactose ou de certaines formes d’autisme).

L’épigénétique, « ce qui s’ajoute aux gènes ».
Les théories préformistes, puis la génétique, ont considéré les caractères et les gènes qui leurs sont associés comme invariants à travers les générations, l’environnement ne pouvant que moduler légèrement le phénotype. Surtout, la transmission des caractères acquis au cours de la vie a longtemps été supposée comme impossible, le modèle génétique seul ne pouvant l’expliquer. Cela s’opposait à la théorie transformiste de Jean-Baptiste de Lamarck (1744 – 1829), première théorie explicative de l’évolution, insistant sur la transmission des caractères acquis. En 1942, Conrad Waddington parle le premier d’épigénétique pour rendre de compte de caractères acquis sous l’influence de l’environnement et transmis indépendamment des gènes et de leur séquence d’ADN, reprenant la notion d’épigenèse (« ce qui s’ajoute à la conception ») d’Aristote (-IVème siècle).
Il n’existe pas de définition communément admise de l’épigénétique et, parfois, les biologistes invoqueront l’épigénétique pour expliquer un mécanisme que le modèle génétique seul n’arrive pas à éclairer complètement, sans expliciter exactement les mécanismes sous-jacents. On peut parler d’épigénétique lorsqu’il y a modification réversible de la molécule d’ADN, sans modification de sa séquence, ou de protéines associées à l’ADN appelées histones. La modification la plus connue est une méthylation de l’ADN (une modification chimique des composants unitaires de l’ADN) mais il en existe beaucoup d’autres.
Ces modifications régulent l’expression des gènes, en augmentant ou diminuant la production des protéines. L’épigénétique n’est pas un mécanisme tout à fait distinct de la génétique, puisqu’elle participe aussi à la production des protéines. Elle ne la supplante pas non plus : les gènes doivent nécessairement être présents et leurs séquences doivent nécessairement être les bonnes pour obtenir les bonnes protéines. La génétique et l’épigénétique participent toutes deux au phénotype.

L’épigénétique est au cœur du développement et du fonctionnement d’un organisme.
Le corps d’un être humain contient environ 100 000 milliards de cellules, provenant toutes de la cellule-œuf, qui résulte de la fusion d’un spermatozoïde et d’un ovule. Elles ont donc toutes le même génome, c’est-à-dire les mêmes gènes. Cependant, tous les organes ne produisent pas les mêmes protéines, n’expriment pas les mêmes gènes. Chaque cellule a une identité épigénétique. C’est ce qui permet à une cellule musculaire de se distinguer d’une cellule neuronale qui elle-même se distingue d’une cellule hépatique. C’est l’épigénétique qui permet à chaque cellule de produire les protéines dont elle a besoin d’inhiber la production des autres. Les mécanismes épigénétiques sont donc très importants au cours du développement embryonnaire, où la plupart des types cellulaires sont créés.
Une maladie, le syndrome de Rett, montre le rôle important de l’épigénétique dans le développement cérébral embryonnaire. Dans les cellules neuronales des patients atteints de ce syndrome, manque une protéine impliquée dans l’épigénétique. Il s’ensuit un développement cérébral anormal, ayant notamment pour conséquence des crises épileptiques.
L’épigénétique joue aussi un rôle important dans le fonctionnement d’un organisme. Par exemple, le corps ne produit pas la même quantité de certaines protéines au cours d’une journée (on parle de cycle nycthéméral). La mémoire à long terme et ce qu’on appelle la plasticité cérébrale (l’aptitude à renforcer ou diminuer des connexions neuronales) nécessitent également une modulation de l’expression des gènes. L’épigénétique est au coeur de l’apprentissage et de l’acquisition de notre comportement.

L’épigénétique permet d’intégrer l’influence de l’environnement au modèle génétique.
L’épigénétique permet à un organisme pluricellulaire d’avoir plusieurs types de cellules et de moduler l’expression de ses gènes au cours du temps. Elle permet aussi de rendre compte de l’influence de l’environnement sur le développement de l’organisme, reprenant les idées de Lamarck.
On s’est longtemps demandé si le blé d’hiver (semé à l’automne) et le blé de printemps (semé au printemps) étaient de la même espèce. Le blé d’hiver résiste au gel puis germe, grandit et fleurit, le blé de printemps germe puis grandit et fleurit à des températures plus élevées. Georges Le Monnier (1843 – 1931) avait montré que si on plante du blé d’hiver au printemps ou du blé de printemps en automne, seulement quelques pieds arrivent à se développer normalement et donnent des grains mûrs. Mais si on sèment et ressème sur trois générations ces grains, le blé d’hiver s’est converti en blé de printemps, et inversement. Cela montrait qu’il ne s’agissait en fait que d’une espèce, qui, en fonction de l’environnement climatique donnait deux variétés qui pouvait et qu’on pouvait passer de l’une à l’autre de manière réversible.
Chez de nombreuses plantes, la vernalisation est un processus physiologique qui nécessite une exposition des graines à de basses températures et à des jours courts (ce qui se passe en hiver) pour avoir une germination et surtout une floraison. La vernalisation donne la capacité aux futurs plantes de fleurir. En 2012, des chercheurs ont montré que lors de la vernalisation, les histones associées à des gènes impliqués dans ce processus sont modifiées. Il s’en suit l’augmentation de la production des protéines qu’ils codent, qui permettent à leur tour la floraison après l’hiver.
La plupart des modifications épigénétiques sont remises à zéro à chaque génération, ce qui permet au blé de printemps de pouvoir tout de même passer l’hiver, et inversement pour le blé d’automne.
Certaines modifications épigénétiques sont transmissibles.
Jusque dans les années 2000, le dogme était que seuls les gènes étaient transmissibles à la génération suivante, les modifications épigénétiques étant remises à zéro. L’épigénétique permettait l’acquisition de caractères « en s’ajoutant aux gènes » mais les caractères ainsi acquis ne pouvait être transmis. C’était parce que les enfants vivent le plus souvent avec leurs parents, et donc dans le même environnement, qu’ils avaient certaines modifications épigénétiques semblables.
Il a dans un premier temps été observé que dans une espèce, certains gènes sont automatiquement modifiés épigénétiquement dans la cellule-œuf, en fonction de leur origine maternelle ou paternelle (on parle d’empreinte parentale). Cela a été observé dans certains syndromes, par exemple celui de Prader-Willi. Dans ce cas, l’enfant ne présente le syndrome que si le père est porteur d’une version anormale du gène associé au syndrome, peu importe que la mère l’ait ou non. La raison est que dans la cellule-œuf, le gène en question est systématiquement modifié épigénétiquement lorsqu’il vient de la mère, inhibant son expression et laissant s’exprimer seulement l’exemplaire du gène paternel. Si le père transmet une version anomale du gène, l’enfant développe donc le syndrome.

L’empreinte parentale n’indique pas une transmission des caractères acquis, seulement une reprogrammation épigénétique de la cellule-œuf, après la conception. Il est difficile de montrer expérimentalement la transmission des caractères acquis par la mère, à cause de la période in utero, où le futur enfant est soumis à l’environnement maternel. Si on observe une modification épigénétique semblable entre le futur nourrisson et sa mère, on ne peut savoir si elle vient de l’ovule, avant la conception, ou si l’environnement maternel l’a engendrée au cours du développement embryonnaire, après la conception.
Il est en revanche plus facile en laboratoire de le faire pour les pères. Il est en effet possible de prélever le sperme d’un mâle souris, d’inséminer une femelle qui n’a jamais été en contact avec lui et de regarder si les petits présentent un phénotype semblable à celui du père et surtout, les mêmes modifications épigénétiques. Il a ainsi pu être montré le rôle de l’alimentation du père sur le métabolisme des petits, et notamment sur le risque d’obésité. Les mêmes modifications épigénétiques étaient encore observables trois générations après. Le stress et la consommation de cocaïne du père pouvait engendrer un développement cérébral modifié chez les petits, la préférence pour une odeur (les rongeurs ont l’odorat très développé) a aussi dans certains cas été transmises épigénétiquement. Rien n’indique que des résultats seraient différents pour une transmission épigénétique par la mère.
En ce qui concerne l’espèce humaine, on a observé que les petits-enfants des personnes ayant vécu la famine de 1944 -1945 au Danemark avait plus de risques de maladies cardiovasculaires et de diabète. On pourrait penser que c’est parce que la seconde génération (ceux ayant été conçus pendant la famine) ont davantage nourri leurs enfants. Cependant, on a retrouvé exactement les mêmes modifications épigénétiques dans les gamètes de la seconde et de la troisième génération, ce qui suggère une transmission épigénétique.

Il existe des maladies épigénétiques.
Il est maintenant certain que les métaux lourds, les perturbateurs endocriniens, les produits phytosanitaires retrouvés dans certains aliments ou encore certains régimes alimentaires (notamment avec un déficit en vitamine B9) affectent la méthylation de certains gènes (en l’augmentant ou la diminuant en fonction des cas), et cela de manière transmissible à la génération suivante.
Il a également été montré que certaines modifications épigénétiques sont impliquées dans certains cancers, maladies auto-immunes, maladies cardiovasculaires, diabètes et maladies cérébrales (certaines formes des maladies d’Alzheimer, Parkinson, Huntington, de schizophrénie, d’autisme et de dépression).
Le lien entre un facteur donné et une modification épigénétique donnée conduisant à une pathologie donnée n’est pas encore suffisamment établi, cependant. Cela a été montré pour la faible consommation de vitamine B9 et l’augmentation du risque de cancer colorectal, pour la consommation de cannabis et l’augmentation du risque de schizophrénie.

Il semble que la période in utero, surtout avant la 24ème semaine, est une période de plus grande vulnérabilité du fœtus à l’environnement. La présence des produits mentionnés ci-dessus, un stress maternel important ou encore certains médicaments (par exemple l’acide valproïque, principal constituant de la Dépakine, qui fait scandale aujourd’hui) engendrent de nombreuses modifications épigénétiques. Le développement cérébral lors des périodes pré-pubertaire et pubertaire est également très sensible à ces facteurs.
Il pourrait donc être possible de soigner certaines maladies, tant que la séquence des gènes n’est pas modifiée, en agissant sur les modifications épigénétiques, comme le suggérait Sacha Escamez dans son article « La révolution épigénétique » (3 février 2014). Il n’existe cependant aucun traitement aujourd’hui qui permette d’agir de manière ciblée sur l’épigénétique.

Un des rares traitements utilisés est l’acide valproïque, contre certaines crises épileptiques, certains troubles bipolairs et cancers, mêmes si son rôle précis dans chacune de ces maladies n’est pas très bien connu. Par ailleurs, certains nutriments agissent sur les modifications épigénétiques et l’étude de leurs rôles pourraient permettre de soigner des maladies épigénétiques. La consommation de vitamine B9 réduit les risques de cancer colorectal. Les polyphénols pourraient être une autre voie d’exploration. Par exemple, la quercétine (présente dans les pommes, raisons, oignons, brocolis, laitues et tomates) ou la génistéine présente dans le soja, ainsi que le curcumin, agissent directement sur les mécanismes épigénétiques et auraient un rôle protecteur contre certains cancers.

En conclusion, l’épigénétique est un processus qui s’ajoute à la génétique, sans s’y opposer ou la nier. Elle permet de réguler l’expression des gènes, fonction essentielle au développement et au fonctionnement d’un organisme pluricellulaire. L’épigénétique est au cœur de l’interaction entre l’environnement et la génétique et la période in utero est l’une des périodes de la vie qui y est le plus sensible. Certaines modifications épigénétiques, et donc certains caractères acquis, sont transmis aux générations suivantes. Si l’épigénétique est cœur du fonctionnement normal d’un organisme, elle peut aussi être impliquée dans des maladies.
Des études systématiques sur le rôle de chaque facteur environnemental dans chaque maladie épigénétique et nécessaire. Il est aussi impératif de lutter contre la présence des facteurs environnementaux impliqués dans les maladies épigénétiques et d’accentuer la prévention en matière de régime alimentaire, comme en témoigne la demande de la France auprès de la Commission européenne, via la ministre de l’environnement Ségolène Royal le 17 juin dernier, visant à faire de la lutte contre les perturbateurs endocriniens une priorité.

Baptiste Libé-Philippot, Médiapart, 28.08.2016

Cf. https://blogs.mediapart.fr/baptiste-libe-philippot/blog/280816/lepigenetique-ce-qui-sajoute-aux-genes-0

 Georges Vignaux

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A propos georgesvignaux

Directeur de recherche honoraire au Centre national de la recherche scientifique, Paris. Docteur d'Etat en linguistique et sciences cognitives (Paris7) Directeur de programmes en langage et cognition et nouvelles technologies de communication Chevalier dans l'Ordre national du Mérite

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